近日，第一财经独家了解到，一款治疗“超罕”疾病——酪氨酸血症Ⅰ型的特效药尼替西农在纳入医保两年后遭遇中国市场“缺货”策略吧，国内至少有8名患儿（最小仅6个月）面临断药困境。
此次断药，是境外生产该药的仿制药企停产所致。
尼替西农早在2019年就被国家卫健委列为《第一批鼓励仿制药品目录》中的第一位，但迄今尚无本土药企的仿制药上市。
在多名接受第一财经采访的罕见病业界人士看来，该起案例虽涉及患儿数量可能仅个位数，却直观呈现了罕见病药品供应的典型困境——因为患者群体相对较小，药品的销售收入难以覆盖生产成本，一些罕见病用药在专利到期数年之后，仿制药企主动生产这些药品的动力依然不强。罕见病药品短缺背后，不仅与原研创新难有关，也与企业、市场机制与公共政策难以平衡相关。
“政策有了，药却没了”
“大概是10月份左右，我们家长陆续从这款药的代理企业广州汉光药业处了解到，国内现有库存仅能向每位患者提供2瓶，后续无新增供应计划。”来自上海的酪氨酸血症Ⅰ型患儿父亲李先生告诉第一财经记者。
在李先生向记者展示的患者信息统计中，国内有用药需求的酪氨酸血症Ⅰ型仅不到十位，且分散在山东、上海、甘肃、新疆、贵州、湖北和广东各地，最小的患儿仅3-4个月，稍大一些的也不过2岁零7个月。
“酪氨酸血症Ⅰ型是一种遗传代谢病，需终身服用尼替西农，以抑制毒素积累，否则易引发肝硬化/肝癌。”李先生说。
肝移植是一种治疗方案，但在临床上策略吧，目前肝移植在酪氨酸血症I型治疗中的应用指征主要为对尼替西农治疗无效的急性肝衰竭患者及疑有肝细胞癌患者。据李先生及相关患者组织收集到的患者信息，除了这不到十名孩子外，其他患儿大都进行了肝移植。近日，李先生了解到，也有一直药物控制不错的患儿，因为药物短缺问题，无奈选择了肝移植。
上海交通大学医学院附属新华医院儿内分泌遗传科主任医师韩连书在从业二十余年里，共接触过十几位酪氨酸血症患儿。他在接受第一财经采访时表示，酪氨酸血症在中国发病率约为1/60000~1/50000，即便在罕见疾病中也属于发病率极小的存在。其中，酪氨酸血症I型为酪氨酸血症中最常见的类型，会导致琥珀酰丙酮（SA）堆积，累及肝脏和肾脏，患者多有黄疸、腹水、生长发育迟滞以及佝偻病等症状和体征，严重者可危及生命，患者并发肝细胞癌风险大。
酪氨酸血症I型的治疗目的是降低血酪氨酸及其代谢产物水平，减轻酪氨酸及其旁路代谢产物对机体的损伤。“尼替西农属于4-羟基苯丙酮酸双加氧酶抑制，是治疗酪氨酸血症I型的主要药物，同时需要配合食用不含酪氨酸和苯丙氨酸的特医食品。对于选择药物治疗的患儿家庭来说，尚未出现可替代尼替西农的药物方案。”韩连书说。
根据国家医保局官网披露的药企（广州汉光药业）申报材料，尼替西农是“全球唯一有效治疗酪氨酸血症Ⅰ型的药物”。
李先生表示，在尼替西农“纳保”后，双通道药房成为患者家庭购药的重要途径。但却未曾想到，没过两年，患者家庭就面临“政策有了，药却没了”的困境。“药企表示断供是因为加拿大生产药厂的市场销售额未达预期，加之原材料未通过FDA认证，所以决定停止生产。”
对于李先生的说法，第一财经从药企处得到证实。“目前确实因为加拿大生产厂商决定不再生产该药，导致国内市场处于缺货状态。”广州汉光药业负责患者服务的陈女士告诉第一财经。
在国内市场上，并非只有汉光药业一家代理尼替西尼农。第一财经记者检索国家药监局官网数据库发现，截至11月13日，国内同通用名药品上市的尼替西农共有8款，均为境外生产药物，分别由两家境外药企生产。
一家为加拿大药企MENDELIKABS INC生产，于2021年首次在中国大陆注册上市，有2mg、5mg和10mg三种规格，由广州汉光药业股份有限公司代理销售，5mg剂型售价4488元，已被纳入2023年版国家医保目录（乙类）。
2023年策略吧，原研药企瑞典Swedish Orphan Biovitrum International AB（简称Sobi）生产的尼替西农胶囊和口服混悬液，在中国获批上市，境内负责人为苏庇医药（上海）有限公司。不过，苏庇医药（上海）方面11月10日回复第一财经称，“（瑞典原研的尼替西尼胶囊）暂时没有进入中国市场的计划。”
记者注意到，2019年，国家卫健委联合科技部、工信部、国家药监局、国家知识产权局发布《第一批鼓励仿制药品目录》，尼替西农胶囊位列第一位。但记者检索国家药监局“境内生产药品”发现，迄今尚无本土药企仿制该药上市。
“临床急需产品进口”可以短期纾困吗？
由于尼替西农已经度过专利保护期，国外仍有其他药厂生产该药。对于患儿家庭而言，寻找到其他供应稳定且药品疗效与安全性有保障的替代供应渠道，是实现患儿“不断药”的第一步。但让家长们忧虑的是，无论是海淘还是临床亟需药品进口，药品单价均可能为原先的数倍，且无法享有现有医保报销政策。
韩连书对第一财经回忆说，在尼替西农进入中国市场之前，患儿家庭主要通过海淘等方式购药，随着该药进入中国市场，互联网医院和海淘仍是患儿家庭获取该药的主要途径之一。
李先生也表示，通过海淘途径，确实可以从瑞典、土耳其等国家获得该药的原研药或者仿制药，但一方面海淘药品有数量限制、质量无法保障，另一方面价格昂贵，普通患者家庭难以负担。
“酪氨酸血症Ⅰ型患儿需要长期用药，且用药剂量根据患儿体重增加而加量。如果通过医保渠道购药，那么原价4488元/瓶的药物，报销后每瓶自费30%-50%，尚可负担。但土耳其海淘的仿制药大概在7000-8000元/瓶，瑞典原研药在3.3万-3.5万元/瓶。我的孩子今年2岁7个月，15公斤，按照正常推荐用量，孩子一天用药剂量就达到15毫克。”李先生说。
以李先生孩子的用药量测算，使用广州汉光药业的尼替西农5mg剂型，纳入医保报销后自费比例约30%，一年药费约2万元。如果使用土耳其海淘的仿制药，一年自费约需9.6万元。如果使用瑞典原研药，一年自费约需48万元。
从现有可操作路径来看，患者自发海淘购药之外，“临床急需产品进口”是另一种解决“罕见病境内无药”难题的可能途径。
根据2022年6月23日国家药监局和国家卫健委联合发布的《临床急需药品临时进口工作方案》，对于国内无注册上市、无企业生产或短时期内无法恢复生产的境外已上市临床急需少量罕见病药品，原则上可由全国罕见病诊疗协作网的1家医疗机构作为牵头进口机构，汇总全国范围内用药需求、使用该药的医疗机构名单和承诺书，提出临时进口申请。
一名长期负责罕见病用药进口工作的受访人士表示，如果由国内代理药企重新找寻境外生产厂商，再进行药品注册上市，即便是临床亟需的罕见病药物可能也需要2年以内的时间，难以解决患者的燃眉之急，而且企业也会审慎评估小规模市场的注册成本与收益之间能否平衡。因此，“临床急需药品临时进口”是一种更为可行的短期应对方案，一般需要由具备罕见病诊疗能力的大三甲医院发起，但全国罕见病用药需求分布零星或给这项工作造成挑战。
此外，该受访人士表示，通过“临床急需产品进口”引入的药物，无法使用医保支付。“如果该药成功通过‘临床急需药品临时进口’被重新引入，也进入了如海南博鳌、北京天竺等地指定医疗机构使用，且商保或地方惠民保在海外特药保障责任中纳入了该款药品，或可获得商保的支付支持。”
显然，目前对于李先生等酪氨酸血症I型患儿家庭而言，短期要想获得供应稳定且可负担的尼替西农供货渠道并非易事。
“因为孩子的备药已经不足，近期，我们开始给孩子减量用药。”李先生说。
对于患儿家庭不得已采取的“不足量用药”的方案，韩连书表示，如果患儿在减少用药剂量并配合低酪氨酸和苯丙氨酸饮食后，病情控制稳定，体内琥珀酰丙酮（SA）水平与采取正常剂量用药时相比，没有出现明显变化，可以作为一种短期的变通之举。但当患儿长期面临药物缺口、药物控制不佳的情况下，需及时采取肝移植，避免毒性代谢产物浓度在体内积累，而出现病情恶化。但肝移植后，患者可能需终身进行免疫抑制治疗。
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责任编辑：曹睿潼 策略吧
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